Cereb Cortex︱面向精神分裂症异质性问题的影像学亚型挖掘与分析

撰文︱时维阳、蒋田仔

责编︱王思珍

编辑︱杨彬伟

精神分裂症（schizophrenia）是一种病因不明且致残性高的重性精神疾病，在世界范围内患病率约为1%[1]。精神分裂症患者主要表现为幻听、妄想和快感缺失等症状，同时常常伴有行为、认知等多方面障碍，这往往会对患者个人成长发展带来持续终生的负面影响。随着研究的不断深入，精神分裂症的异质性问题被越来越多来自临床观察和神经生物学的研究证据所支持[2-5]。但遗憾的是，对精神分裂症的诊断当前仍主要依赖国际疾病分类和精神障碍诊断与统计手册等标准，忽略了疾病内部巨大的异质性，从而限制了基于对照组实验研究的结论的推广，严重阻碍了精神分裂症精准诊疗的发展。将精神分裂症按照一定的客观指标划分为同质性更高的亚型是解决这一问题的有效途径之一。然而，如何以及从何种角度对其进行稳定、有效的临床分层尚未有明晰的结论。

2022年8月25日，中科院自动化研究所脑网络组研究中心蒋田仔研究员团队联合国内六家医院在Cerebral Cortex上发表了题为“Two subtypes of schizophrenia identified by an individual-level atypical pattern of tensor-based morphometric measurement”的文章，通过机器学习的方式发现了精神分裂症中两个潜在的影像学亚型。在此项研究中，作者利用稀疏聚类算法，在基于张量的形态学度量（tensor-based morphometry，TBM）的基础上，将精神分裂症划分为两个潜在的亚型，并发现两个亚型在阴性症状上存在显著差异。进一步的影像-临床关联分析建立了影像学异质性与临床异质性的映射关系，揭示了临床症状差异的影像学来源。此外，作者通过影像-转录组关联分析进一步提示所发现的两个影像学亚型所暗示的精神分裂症中可能存在的异质性生物学风险因素。

随着成像技术的不断发展，磁共振成像因其非侵入性以及较好时空分辨率，被广泛用于脑疾病的研究中。近些年来，已有研究发现结构磁共振成像能够从影像学角度捕捉精神分类症的异质性[4,5]。基于这一结论，该研究提出了一个面向异质性问题的影像学亚型划分与分析的通用框架（图1），从影像学角度出发，并结合临床信息以及公开的转录组数据对精神分裂症的亚型划分问题展开了系统的探究分析。

图1  面向异质性问题的精神分裂症亚型识别与分析框架

（图源：Shi W et al., Cereb Cortex, 2022）

研究者们基于课题组前期收集的多中心精神分裂症数据集，利用normative modeling[6]提取了个体化的患者TBM异常模式，并利用稀疏聚类在发现集中识别出两个潜在的精神分裂症亚型。随后，研究者们利用验证集以及多种数据集划分方式验证了两个亚型的稳定性。双样本t检验的结果显示（图2），与健康人群相比，两类亚型在额上回、额中回、扣带回、颞上回、梭状回、岛脑回以及腹侧尾状核等区域表现为TBM值广泛降低。然而，其异常的程度并不完全相同。例如，亚型1患者额上回、额中回区域的TBM值显著低于属于亚型2的患者，亚型2的患者则在颞中回区域显著低于亚型1患者（TBM值越低代表对应区域组织损失越严重）。此外，两类亚型在皮层下区域也存在明显不同的异常模式。亚型1在苍白球和壳核中TBM值显著增高，而在杏仁核、海马和丘脑的部分区域TBM异常降低。相比之下，亚型2在苍白球和壳核的TBM值不存在显著异常，但在杏仁核、海马和丘脑存在更为广泛且严重的TBM异常降低。此外，与健康对照相比，亚型1在小脑表现出广泛且显著的TBM值升高，而亚型2则相反。这一发现为先前研究中所识别出的不完全一致甚至相反的精神分裂症异常模式提供了一个直接的解释：部分异常模式只存在于精神分裂症的一个亚型之中。

图2 与正常对照相比，两类亚型的TBM异常模式（双样本t检验）

（图源：Shi W et al., Cereb Cortex, 2022）

通过统计分析研究者们发现亚型2相较于亚型1具有更为严重的阴性症状。然而，当前对阴性症状的定义仍存在争议。因此，在该项研究中研究者们额外引入了两种被广泛采用的阴性症状的组织模型：Chen等人的四因子模型[7]和Lindenmayer等人定义的五因子模型[8]。在这两种组织模式中，亚型2的阴性症状评分仍显著高于亚型1。为建立更加细致的影像与临床症状的映射关系，研究者们通过偏最小二乘相关进行了影像-临床关联分析，并识别出一个显著相关的隐成分（图3C）。该隐成分一方面揭示了亚型间所体现的临床差异的影像学来源（图3A），另一方面也为精神分裂症的阴性症状的划分提供了新的视角：与该成分最相关的前五项症状全部属于当前领域对于阴性症状的共识项（图3B）。

图3 利用影像-临床关联分析揭示亚型间临床症状差异的影像学来源

（图源：Shi W et al., Cereb Cortex, 2022）

研究者们进一步基于公开的人类全脑转录组数据-艾伦人脑基因图图谱（Allen Human Brain Atlas, AHBA）数据[9]，利用偏最小二乘回归进行了影像-转录组关联分析，尝试通过寻找与两类亚型的影像学差异空间模式相关的一组基因空间表达模式，来探究两类影像解剖学亚型所暗示的精神分裂症中可能存在的异质性生物学风险因素。结果提示，一些广泛报道的精神分裂症风险生物学过程，比如化学突触传递、DNA修复等，可能存在异质性；此外，已有研究发现催产素与精神分裂症阴性症状有关[10]，这与KEEG富集分析中所展示的“催产素信号通路的异常模式在精神分裂症中可能存在异质性”相呼应。这也提示神经影像是连接基因和临床表型的一个有效工具。

图4 利用影像-转录组关联分析探究亚型间潜在的异质性生物学因素

（图源：Shi W et al., Cereb Cortex, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，聚焦于精神分裂症的异质性困境，该研究提出了一种潜在的临床分层方案：利用个体水平的异常TBM模式从影像解剖学角度识别出两个潜在的在阴性症状上存在显著差异的精神分裂症亚型。研究者们通过影像-临床关联分析建立了亚型间影像解剖学差异和临床症状之间的映射关系，从而定位了两类亚型所表现出的临床异质性的影像学来源。此外，利用影像-转录组关联分析，研究者们进一步探究了两类亚型所暗示的精神分裂症中潜在的异质性生物学因素，为相关研究提供了前瞻性线索。

当然，该研究所识别出的两类精神分裂症影像学亚型是否能够为精神分裂症的精准治疗提供有效的信息仍有待进一步探究。此外，单一模态、单一特征仅能捕捉到精神分裂症的部分异质性，如何使用多模态、多特征进一步细化该亚型结果也是一个值得深入探究的问题。

总之，该项研究为缓解精神分裂症的异质性问题提供了一个有吸引力的解决方案，同时该亚型划分框架有望推广至其他异质性精神疾病的亚型划分研究之中。

原文链接：https://academic.oup.com/cercor/advance-article-abstract/doi/10.1093/cercor/bhac301/6675350?redirectedFrom=fulltext

中科院自动化研究所蒋田仔研究员为该论文通讯作者,在读博士生时维阳为论文第一作者。

本研究受中国科学院科技服务网络计划（KFJ-STS-ZDTP-078）、国家自然科学基金（31300934，31620103905）、中国科学院科学前沿计划（QYZDJ-SSW-SMC019）、国家重点研发计划（2017YFA0105203）以及认知神经科学与学习国家重点实验室开放研究基金（CNLYB2004）等多个项目联合资助。

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参考文献（上下滑动阅读） 

1. O'Malley, A. James, Richard Gabriel Frank, and S‐LT Normand. "Estimating cost‐offsets of new medications: Use of new antipsychotics and mental health costs for schizophrenia." Statistics in medicine 30.16 (2011): 1971-1988.

2. Carpenter Jr, William T., and Brian Kirkpatrick. "The heterogeneity of the long-term course of schizophrenia." Schizophrenia bulletin 14.4 (1988): 645-652.

3. Okhuijsen-Pfeifer, C., et al. "Demographic and clinical features as predictors of clozapine response in patients with schizophrenia spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis." Neuroscience & Biobehavioral Reviews 111 (2020): 246-252.

4. Brugger, Stefan P., and Oliver D. Howes. "Heterogeneity and homogeneity of regional brain structure in schizophrenia: a meta-analysis." JAMA psychiatry 74.11 (2017): 1104-1111.

5. Alnæs, Dag, et al. "Brain heterogeneity in schizophrenia and its association with polygenic risk." JAMA psychiatry 76.7 (2019): 739-748.

6. Marquand, Andre F., et al. "Conceptualizing mental disorders as deviations from normative functioning." Molecular psychiatry 24.10 (2019): 1415-1424.

7. Chen, Ji, et al. "Neurobiological divergence of the positive and negative schizophrenia subtypes identified on a new factor structure of psychopathology using non-negative factorization: an international machine learning study." Biological psychiatry 87.3 (2020): 282-293.

8. Lindenmayer, Jean-Pierre, Ruth Bernstein-Hyman, and Sandra Grochowski. "Five-factor model of schizophrenia: initial validation." Journal of Nervous and Mental Disease (1994).

9. Hawrylycz, Michael J., et al. "An anatomically comprehensive atlas of the adult human brain transcriptome." Nature 489.7416 (2012): 391-399.

10. Marder, Stephen R., and Silvana Galderisi. "The current conceptualization of negative symptoms in schizophrenia." World Psychiatry 16.1 (2017): 14-24.

本文完